Après le meurtre de Cotton Weary
(Liev Schreiber) et de sa petite amie Christine
(Kelly Rutherford), les studios Sunrise, où est tourné "Stab 3", troisième film inspiré de la tuerie de Woodsboro, sont en ébullition, car Cotton devait faire une apparition. John Milton
(Lance Henriksen) et les autres producteurs décident de suspendre le tournage. Gale Weathers
(Courteney Cox), journaliste survivante de Woodsboro, parvient à s'immiscer dans le studio pour y dénicher un scoop. Elle rencontre Jennifer Jolie
(Parker Posey), l'actrice qui joue son rôle dans "Stab 3", et découvre que celle-ci entretient une liaison avec Dewey
(David Arquette), son ex, devenu conseiller technique sur le tournage. Après l'assassinat de Sarah Darling
(Jenny McCarthy), une autre actrice, Gale et Dewey décident de collaborer, d'autant plus que le détective Kincaid
(Patrick Dempsey), qui est chargé de l'affaire, a besoin de personnes connaissant Woodsboro. Le tueur laisse en effet une photo de Maureen Prescott
(Lynn McRee), tuée là-bas quelques années auparavant, près de chaque corps. Tous les acteurs du film se retrouvent dans la maison de Jennifer, et cèdent à la panique quand ils découvrent le garde du corps Steven
(Patrick Warburton) poignardé. Ils se réfugient dans le jardin suite à une coupure de courant, et reçoivent un scénario par fax indiquant la marche à suivre. Tom
(Matt Keeslar), l'acteur jouant le rôle de Dewey, rentre à l'intérieur pour le lire et allume un briquet pour avoir de la lumière, mais c'était un piège, le tueur ayant ouvert le gaz, la maison explose et les autres acteurs sont projetés en bas de la colline. Kincaid réclame Sidney Prescott
(Neve Campbell), rescapée de Woodsboro, qui restait recluse chez elle dans un coin perdu, dans l'espoir de se faire oublier. Elle seule pourrait en dire plus sur sa mère Maureen. Un appel du tueur la pousse à rejoindre Dewey, Gale et Kincaid dans leur enquête. Ils se rendent au studio où ont été prises les photos de Maureen et Gale, partie enquêter de son côté, découvre qu'elle a été actrice sous le nom de Rina Reynolds avant de revenir à Woodsboro. En se perdant dans le studio, Sidney se retrouve sur le plateau de tournage de "Stab 3", où elle échappe à une attaque du tueur. Kincaid la met en sécurité au commissariat pendant que Jennifer, Dewey et Gale se rendent au bureau de Milton. Celui-ci leur avoue avoir connu Maureen pour avoir produit ses films. Sur le chemin du retour, ils reçoivent un coup de téléphone de Sidney les invitant à se retrouver dans la villa de Milton où une fête est organisée pour l'anniversaire de Roman
(Scott Foley), le réalisateur de "Stab 3". Alors que les acteurs du film partent chercher la salle de projection secrète de Milton, Gale découvre dans un placard le déguisement du tueur et s'aperçoit que l'appel qu'ils ont reçu ne provenait pas de Sidney mais du tueur. Gale découvre Roman inanimé, et le tueur apparaît pour tuer Angelina
(Emily Mortimer), Tyson
(Deon Richmond) et Jennifer. Le tueur parvient à enchaîner Gale et Dewey et appelle Sidney au commissariat pendant l'absence de Kincaid, et lui ordonne de se rendre chez Milton. Une fois sur les lieux, elle libère ses amis. Ils sont rejoints par Kincaid, mais le tueur revient. En cherchant à le fuir, Sidney se retrouve enfermée dans la pièce secrète avec lui. Sidney découvre qu'il s'agit de Roman, qui a feint d'être tué. Il est en fait le demi-frère de Sidney, leur mère l'ayant eu avant de rentrer à Woodsboro. Des années plus tard, ayant été rejeté par elle, il avait révélé ses infidélités à Billy Loomis, qui l'a tuée. Sidney finit par tuer Roman. Elle retourne chez elle mais ne se barricade plus. Elle retrouve Kincaid qui semble avoir un faible pour elle, ainsi que Dewey qui demande Gale en mariage.
