Dans une petite ville américaine, un chien poursuit un chat dans la rue. Quoi de plus banal... sauf que le chien en question est un agent secret, qui finira par être enlevé par un commando de chats. Dans le but de dominer le monde, ceux-ci veulent empêcher le professeur Brody
(Jeff Goldblum) de trouver un vaccin contre l'allergie aux chiens. L'organisation canine ne tarde pas à réagir et quand M
me Brody
(Elizabeth Perkins) vient choisir un nouveau chien dans un élevage de Beagles, des agents Doberman expérimentés viennent remplacer les chiots, dans le but d'être choisis et d'infiltrer la famille Brody. Mais un chiot Beagles s'échappe et c'est finalement lui que M
me Brody choisit et baptise Lou. À peine arrivé, Lou échappe à un os piégé grâce à Butch, un chien du voisinage chargé de sa formation qui croit avoir affaire au nouvel agent. Quand Butch s'aperçoit de l'erreur, il est trop tard. Mr. Tinkles, le terrible chef de la bande des chats, devenant plus menaçant, Butch doit tout de même former Lou. Celui-ci doit alors réussir à se faire aimer par le fils Brody
(Alexander Pollock) et apprendre à protéger sa famille. Pour cela, il est aidé par Sam, Peek l'expert en technologies, et Ivy la chienne errante. Pendant ce temps, Mr. Tinkles met en œuvre son plan pour mettre les chiens hors d'état de nuire. Il prend le contrôle de l'usine de décoration de Noël qui appartient à M. Mason
(Myron Natwick), son maître, qui est dans le coma. Il fait enlever la famille Brody et fait chanter Lou et ses amis : soit Lou leur livre la formule contre l'allergie, soit la famille est tuée. Le conseil mondial des chiens vote le sacrifice des Brody pour le bien de l'humanité, mais Lou ne l'entend pas de cette oreille et se rend à l'usine pour livrer la formule. Il tombe dans le piège de Mr. Tinkles qui leur vole la formule et refuse de livrer la famille. Toute la bande de Butch vient à sa rescousse. Après une rude bataille qui détruit l'usine, ils mettent K.O. Tinkles qui sera recueilli par Sophie
(Miriam Margolyes), la bonne de M. Mason qu'il déteste. Lou, quant à lui, retrouvera la famille Brody pour laquelle il renonce à ses activités d'agent secret.
